Quan Lluís Domènech i Montaner va assumir el projecte del Seminari Pontifici de Comillas, l'arquitecte que l'havia començat el 1883 per a la Companyia de Jesús, Joan Martorell, ja el tenia força avançat. Domènech es va fer responsable de la segona fase de les obres, que inclouen la consolidació d'estructures, especialment de l'església, i tot un conjunt de reformes espacials i decoratives del vestíbul, del paranimf, de la capella i de la mateixa església.
La importància del conjunt del projecte és l'intens programa decoratiu d'arts aplicades, una mostra de les quals es troba a la Casa-Museu Domènech i Montaner de Canet de Mar (revestiments ceràmics de l'església, en blau cel i daurat, que l’arquitecte va col·locar al voltant de la seva llar de foc, i relleus escultòrics de portes de l'escultor Arnau). Per a l'entrada principal, Domènech va dissenyar una porta plena de simbolisme marià amb models escultòrics en bronze d'Eusebi Arnau que es van fondre al taller de Masriera i Campins de Barcelona. El vestíbul condueix a través de tres grans arcades a l'escala monumental que porta a la planta noble, amb un sostre de fusta decorat a tres nivells, el paranimf amb pintures d'Eduard Llorens del 1891, i l'església pública, on es troben els bancs reclinatoris, disseny de Domènech, d’influència goticista amb l'aportació de nous elements.
A la planta baixa Domènech va decorar les sales dels laboratoris de física i la biblioteca. ambdues estances amb portes de gran bellesa. A l'església va substituir el terra per mosaic romà i va projectar les capelles laterals (amb pintures de Joan Llimona, Eduard Llorens i Josep M. Tamburini) i la decoració
de la porta d'entrada, amb un relleu de bronze de Sant Jordi i el drac emmarcats en pedra treballada. També cal esmentar la portalada d'accés al recinte. coronada per un conjunt heràldic.