Cuando Lluís Domènech i Montaner asumió el proyecto del Seminario Pontificio de Comillas, el arquitecto que lo había empezado en 1883 para la Compañía de Jesús, Joan Martorell, ya lo tenía bastante avanzado. Domènech se hizo responsable de la segunda fase de las obras, que incluyen la consolidación de estructuras, especialmente de la iglesia, y todo un conjunto de reformas espaciales y decorativas del vestíbulo, del paraninfo, de la capilla y de la propia iglesia.
La importancia del conjunto del proyecto es el intenso programa decorativo de artes aplicadas, una muestra de las cuales se encuentra en la Casa museo Domènech i Montaner de Canet de Mar (revestimientos cerámicos de la iglesia, en azul cielo y dorado, que el arquitecto colocó en torno a su chimenea, y relieves escultóricos de puertas del escultor Arnau). Para la entrada principal, Domènech diseñó una puerta llena de simbolismo mariano con modelos escultóricos en bronce de Eusebi Arnau que se fundieron en el taller de Masriera i Campins de Barcelona. El vestíbulo conduce a través de tres grandes arcadas a la escalera monumental que lleva a la planta noble, con un techo de madera decorado a tres niveles, el paraninfo con pinturas de Eduard Llorens de 1891, y la iglesia pública, donde se encuentran los bancos reclinatorios, diseño de Domènech, de influencia goticista con la aportación de nuevos elementos.
En la planta baja Domènech decoró las salas de los laboratorios de física y la biblioteca, ambas estancias con puertas de gran belleza. En la iglesia sustituyó el suelo por mosaico romano y proyectó las capillas laterales (con pinturas de Joan Llimona, Eduard Llorens y Josep M. Tamburini) y la decoración de la puerta de entrada, con un relieve de bronce de san Jorge y el dragón enmarcados en piedra trabajada. También cabe mencionar la portalada de acceso al recinto, coronada por un conjunto heráldico.